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Il nome di San Pancrazio Salentino trae origine dal suo protettore San Pancrazio. Sembra infatti, che il primo nucleo abitato di età medievale sia sorto intorno ad una preesistente chiesetta dedicata al Santo, che si ritiene sia passato per queste terre prima di recarsi a Roma.
L’attributo Salentino pare sia stato aggiunto, previa richiesta del Consiglio Comunale, con Regio Decreto del 21 Settembre del 1862, per evitare confusioni con l’altro San Pancrazio Parmense.

Lo stemma di San Pancrazio Salentino, riconosciuto con regio decreto del 23 Aprile 1931, presenta un’aquila coronata ad ali spiegate, che ha nel becco una spiga di grano e in petto una stella.
L’arma civica ha punti di contatto con quella degli Aleandro, arcivescovi di Brindisi e signori di San Pancrazio, con Girolamo e Francesco dal 1524 al 1560. Nel 1547, la quiete della cittadina fu scossa da un’incursione turca; secondo il racconto di Girolamo Marciano cinque galeoni battenti la bandiera della Mezzaluna, la notte del primo gennaio, approdarono a Torre Colimena. Sbarcarono un centinaio di pirati guidati da un rinnegato, tale Chria. Questi guidò la banda sino a San Pancrazio e colse la popolazione completamente indifesa: praticamente tutti gli abitanti furono catturati, trasportati in Turchia e venduti come schiavi.
L’episodio è diffusamente narrato nelle pitture parietali che si trovano nella chiesa di Sant’Antonio, peraltro anch’essa saccheggiata. Ne rimane memoria negli atti della visita pastorale dei presuli brindisini ed anche in un’epigrafe. I primi provvedimenti relativi alla ricostruzione e al ripopolamento si devono a Francesco Aleandro che può essere considerato un secondo fondatore di San Pancrazio. La località, peraltro, era stata individuata come residenza estiva arcivescovile; in un certo senso, costituiva una Castel Gandolfo brindisina.
Particolare cura, ne consegue, i metropoliti hanno avuto per il castello sede dei loro prolungati soggiorni ed oggi in condizione di gravissimo degrado. Era stato Girolamo Aleandro, secondo Giacomo Arditi, a preferire San Pancrazio ad altre località dell’arcidiocesi; egli avrebbe dimorato qui perchè “invaghito e contento della bontà dell’aria”. Finita la lunga stagione feudale, non giunsero per San Pancrazio i tempi dell’autonomia; il casale, infatti, rimase aggregato, in qualità di frazione, a Torre Santa Susanna. Se ne riuscì a staccare, per quel che si racconta, allorchè passando il Re dalla cittadina, una bambina, Chiara Micelli, gli offrì un fascio di magnifici fiori appena colti. Il Sovrano gradì il dono ed ascoltò di buon grado quanto ella chiedeva ossia che San Pancrazio fosse dichiarato comune autonomo.  
Ferdinando II, di lui dovrebbe trattarsi, acconsentì e con decreto del 17 dicembre 1838 stabilì che dal successivo primo gennaio 1839 il paese formasse “un comune con amministrazione isolata e indipendente”. Le origini di questo abitato, però, risalgono ad un periodo di gran lunga anteriore a quello documentato dalle fonti medievali.
La ricerca archeologica ha messo in luce i resti di un insediamento iapigio-messapico, in parte sotto l’attuale centro abitato, in parte in località immediatamente fuori di esso (contrade Castelli e Masseria Leandro). E’ possibile affermare che il centro antico sorse e si sviluppò tra l’VIII – VII secolo a. C. e il III secolo a. C. Materiali recuperati in modo fortuito hanno permesso di individuare un’estesa area munita di fortificazioni, realizzate probabilmente nel IV secolo a. C.